https://frosthead.com

Yksi proteiini on Dengue-virulenssin juuri

Dengue, hyttysten välittämä virus, tartuttaa vuosittain noin 50 miljoonaa ihmistä ja tappaa 22 000. Intian ja Taiwanin puhkeamiset tänä vuonna ovat johtaneet tuhansiin tartuntoihin ja muutamaan kymmeneen kuolemaan. Dengue-tautia ei hoideta eikä täysin tehokasta rokotetta.

Asiaan liittyvä sisältö

  • Voisiko GM-hyttyset valmistaa tietä trooppisen viruksen leviämiselle?
  • Konservatiivinen arvio denguekuumeinfektioista Intiassa: 37 miljoonaa vuodessa

Kaksi tutkijaryhmää, yksi Australian Queenslandin yliopistosta ja toinen Kalifornian yliopistosta Berkeleystä, uskovat löytäneensä Dengue-viruksen virulenssin salaisuuden: yksittäinen proteiini, jota kutsutaan ei-rakenteelliseksi proteiiniksi 1 tai NS1, joka toimii kuin myrkyt, joita bakteeri-infektiot. Tutkimukset ovat tämän viikon numerossa Science Translational Medicine .

Dengue-oireita ovat kuume, ihottuma, lihaskipu ja verisuonien vaurioituminen, mikä aiheuttaa heille vuotoa plasmasta. Vaikeissa tapauksissa nestehäviö voi olla tappava, ja vakavimmassa muodossaan olevasta taudista voi tulla dengue-verenvuotokuume, joka aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua ja verenvuotoa tai mustelmia ihon alla.

Suurin osa ihmisistä yksinkertaisesti toipuu, ja sitten heillä on immuniteetti yhtä viruksen neljästä kannasta. Mutta ei ollut selvää, kuinka sairauden verenvuotomuoto aiheutti potilaita tappaneita vaurioita. "Lähinnä kyse on siitä, että vuotaa kapillaareistasi ja verenkiertoelimistöstäsi", sanoo tarttuvien tautien ja virologian professori Eva Harris, joka johti Kalifornian yliopiston Berkeleyn ryhmää. "Jos nesteitä ei täytetä, joudut dekompensoituun shokkiin."

Queenslandin yliopiston kemian ja biotieteiden koulun pääprofessori Paul Young ja hänen ryhmänsä löysivät mekanismin, jolla NS1 toimii, kun taas Harris 'pystyi eristämään proteiinin itse ja käyttämään sitä hiirien rokottamiseen.

Dengue-tautia ei aina ollut tällainen ongelma; vuosisata sitten se rajoittui harvoihin paikkoihin tropiikissa. Toinen maailmansota muutti sen, koska sitä kuljettava hyttyset, Aedes aegypti, kuljetettiin ympäri maailmaa lastialuksilla. Kun dengue-dengue tarvitsi tiettyjä eläimiä leviämään, se riippuu nyt ihmisistä. Young totesi, että ihmiset ovat tosiasiallisesti hyönteisten dengue-indikaattori. Aedes aegypti haluaa kasvattaa pienissä, vielä vettä sisältävissä vesistöissä - lapsi-uima-altaissa, roskakorien kansissa ja jopa kylpyhuoneen lattiassa. Naaraat purevat myös paljon.

Tutkijat olettivat jo, että vakavat tapaukset johtuivat liian aktiivisesta immuunivasteesta. Dengue, kuten kaikki virukset, lisääntyy ottamalla vastaan ​​isäntäsolujen koneet. Dengue-taudin tapauksessa se on solu, jota kutsutaan dendriittisoluksi, joka varoittaa kehoa tartunnasta. Infektio stimuloi soluja tuottamaan sytokiinejä, pieniä proteiineja, jotka ovat osa tulehduksellista vastetta. Tämä ei ole yleensä tappavaa.

Toinen infektio, tosin toisen dengue-kannan kanssa, suuntaa immuunijärjestelmää väärin. Ensimmäisen tartunnan vasta-aineet kiinnittyvät uuteen dengue-kantaan, koska se näyttää aivan kuin ensimmäinen. Mutta uusi kanta on hiukan erilainen, joten vasta-aineet eivät pysty neutraloimaan virusta kokonaan. Sen sijaan ne antavat viruksen kiinnittyä T-soluihin, jotka yleensä tappavat sen, ja joka levitaa virusta edelleen lisäämällä viruskuormitusta potilaalle.

Tämä animaatio selittää, kuinka sairaudet, kuten dengue, leviävät. Luotto: C. Schaffer / AAAS.

Tuloksena on enemmän sytokiinituotantoa. Yksi sytokiinien tehtävistä on tehdä verisuonten seinistä läpäisevämpiä, ja ylituotanto tekee niistä vuotavia. Siksi toiset tartunnat johtavat usein vakaviin sairauden muotoihin ja verenvuotoon. Pieniä veripisteitä ilmaantuu potilaan iholle ja suurempia veritaskuja kertyy ihon alle.

Mysteeri oli, mihin tiettyyn proteiiniin oli kyse ja miten se toimi. Siellä Youngin joukkue tuli mukaan. Jo 2000-luvun alkupuolella ryhmä oli kehittänyt tavan tutkia denguekuume mittaamalla NS1-proteiinin pitoisuudet veressä.

"Mitä totesimme Thaimaassa tehdyssä tutkimuksessa, oli se, että jos potilailla oli korkea NS1-taso, he saivat todennäköisemmin jatkamaan vaikeaa sairautta. Luulimme, että se oli vain virusinfektiomarkkeri", Young kertoo. "Mutta kysyimme sitten, onko sillä itse suoraa vaikutusta."

He päättivät tarkastella tarkemmin NS1: tä. Silloin he huomasivat, että se sitoutuu toiseen molekyyliin, nimeltään tietyn kaltainen reseptori 4 (TLR4). Tämän avulla se voi linkittyä verisuonen seinämien soluihin, nimeltään endoteelisoluiksi. NS1 stimuloi myös immuunisoluja vapauttamaan sytokiinejä - liian aktiivista tulehduksellista vastetta. NS1 käyttäytyi hyvin kuin bakteeritoksiini.

Youngin mukaan NS1-löydökset tarkoittavat, että dengue-taudin hoitoon saattaa olla mahdollista käyttää olemassa olevia lääkkeitä. Jotkut esimerkiksi sepsistä hoitavista versioista saattavat toimia.

beatty2HR-Edit.jpg NS1 aktivoi suoraan hiiren makrofagit ja ihmisen immuunisolut synnynnäisen immuunireseptorin TLR4: n kautta. Erittynyt NS1 indusoi annoksesta riippuvan lisääntymisen proinflammatorisissa sytokiineissä, häiritsemällä endoteelisolujen yksikerroksisen eheyden ja johtaen verisuonten vuotoihin. TLR4: n estäminen joko antagonistin tai NS1: n vasta-aineen avulla säilytti endoteelin eheyden ja esti vaskulaarivuodot. (H. McDonald / Tieteen käännöslääketiede)

Seuraava kysymys oli, voisiko sen lopettaa. Harrisin tiimi tarkasteli NS1: n roolia dengue-tartunnassa entistä paremmin. He kokeilivat hiiriä, infektoimalla heitä dengue-dengella ja sitten itse proteiinilla. He käyttivät NS1: tä kaikista neljästä dengue-kannasta.

Tutkijat havaitsivat, että molemmissa tapauksissa hiirillä kehittyi vasta-aineita. He huomasivat myös, että NS1 yksin voi aiheuttaa verisuonten vuotamisen nesteestä. "Ajattelimme, että ehkä proteiinilla oli merkitystä verisuonivuotoihin", Harris sanoo.

Hiiret, joille annettiin pieni määrä NS1: tä, joilla oli immuunivaste, näyttivät olevan suojattu virukselta. Syynä Harris sanoo, että vasta-aineet linkittävät itse proteiiniin kuin tiettyyn viruskantaan, ja kaikkien neljän dengue-kannan tuottama NS1 on sama.

Suojaus virukselta ei ollut sataprosenttisesti kaikilla dengue-kannoilla (nimeltään DENV1, DENV2, DENV3 ja DENV4). Harris-ryhmä havaitsi tutkimuksessaan, että kun rokotettiin DENV2: n NS1: llä, suojaus oli 100 prosenttia kyseisestä kannasta. Se oli 75 prosenttia DENV1: stä ja 60 prosenttia DENV3: sta ja DENV4: stä.

Sitten he testasivat proteiinia ja virusta ihmisen keuhkojen endoteelisoluissa viljelmässä. He näkivät, että NS1 ei pystynyt vahingoittamaan soluja, kun TLR4-proteiini estettiin - enemmän todisteita siitä, että NS1, joka aiheuttaa verisuonivuotoja ihmisillä.

Harris toteaa, että heidän työnsä yhdistettynä Youngin tiimin havaintoihin, joiden mukaan TLR4 yhdistää dengue-solun muihin soluihin, tarjoaa tärkeitä oivalluksia. "Jos voimme kohdistaa TLR4: ään, meillä on uusi tapa tehdä terapia", hän sanoo rokotteen lisäksi.

Edelleen on vielä paljon tehtävää, hän sanoo. Vaikka he tietävät, että NS1 on syyllinen, ei vielä ole selvää, mikä NS1: n spesifinen kappale on se, joka tuottaa oikeita vasta-aineita ja vaurioittaa soluja. Hän huomauttaa, että myös Länsi-Niilin viruksella on NS1 ja että se käyttäytyy eri tavalla. "NS1: llä on koko joukko rooleja, joita ei ymmärretä hyvin", hän sanoo.

Uusi työ voisi kuitenkin lisätä uuden aseen kansanterveysviranomaisille taudin torjumiseksi; tavalliset menetelmät ovat keskittyneet hyttysen hallintaan.

Youngin ja Harrisin ryhmät eivät ole ainoita, jotka käsittelevät dengue-tautia. Rokotteita kehittävällä, valmistavalla ja toimittavalla yrityksellä Sanofi Pasteurilla on uusi rokote, joka on rekisteröity monissa maissa; käyttölupa voi tulla seuraavien kuukausien aikana, sanoo viestintäjohtaja Susan Watkins. Sanofi-rokote käyttää heikennettyä virusta (se on todella keltakuumevirus, jolla on dengue "takki").

New England Journal of Medicine -tutkimuksen mukaan Sanofi-rokote-ehdokas suojasi keskimäärin 66 prosenttia 9-vuotiaista ja sitä vanhemmista vapaaehtoisista kaikilta neljältä dengue-kannalta, ja näistä 93 prosenttia oli suojattu taudin vakavalta muodolta. Sanofi-rokote ei kuitenkaan tarjoa samaa suojaustasoa kaikkia neljää kantaa vastaan ​​- yhtä tyyppiä vastaan ​​se oli vain 42 prosenttia tehokas, kun taas se oli 77 prosenttia tehokas toista vastaan.

Yksi NS1: n käytön etu rokotteen perustana on, että siihen ei liity viruksen käyttöä ollenkaan. "FDA olisi onnellisempi, jos voisimme lyödä pois proteiinin paloja, jotka aiheuttavat sairauksia, ja jättää ne, jotka tarjoavat suojan", Harris sanoo.

Yksi proteiini on Dengue-virulenssin juuri