Nisäkkään valmistamiseksi tarvitset munan ja siittiön. Nämä kaksi vaadittua geneettistä syöttöä ovat historiallisesti tarkoittaneet epäonnistumista aloittamisessa yrityksille tuottaa jälkeläisiä uros-uros- tai naaras-naaras-liitoksista. Mutta hämärtämällä munan ja siemennesteen välisiä rajoja geneettisillä muutoksilla tiedemiehet auttavat meitä nyt rikkomaan nisäkkäiden lisääntymisen sääntöjä.
Eilen Cell Stem Cell -lehdessä Kiinan tiedeakatemian tutkijaryhmä kertoi terveiden jälkeläisten syntymästä saman sukupuolen hiirien vanhemmille. Muuttamalla munien genomit muistuttamaan siemennesteen genomeja, ja päinvastoin, tutkijat pystyivät voittamaan merkittävän esteen biologisessa lisääntymisessä. Naisten ja naisten ammattiliittojen pennut selvisivät hyvin aikuisuuteen, jopa tultuaan äideiksi, ja isä-isä-duo toivotti lyhytaikaiset vauvat tervetulleiksi.
"Tämä on uskomattoman vaikuttavaa", sanoo Ava Mainieri, biologi, joka tutkii lisääntymisgenetiikkaa Harvardin yliopistossa. "Tällä tekniikalla on noin miljoona vaikutusta tulevaisuuteen."
Tutkijat pystyivät selviytymään pitkäaikaisesta haasteesta tuottaa nisäkkäitä yksipuolisten vanhempien kanssa. Tyypillisesti nisäkkään alkio tarvitsee kaksi genomia, joista kukin sisältää äidin tai isän geneettisten ohjeiden käsikirjoituksen. Tällä tavalla sikiö perii kaksi kopiota kustakin yksittäisestä geenistä. Mutta monien geenien kohdalla joko äidin tai isän kopio hiljenee. Yhden genomin kokonaiset alueet voidaan sulkea, kun taas toisen vanhemman geneettisen koodin samat osat pysyvät ehjinä.
"Jos DNA: n nukleotidit ovat tekstiä, [näitä luonnollisia muunnelmia] voidaan pitää välilyönneinä tai välimerkkeinä, jotka antavat merkityksen sellaiselle monimutkaiselle tekstille", selittää Mainieri, joka ei ollut mukana tutkimuksessa.
Ylpeä mama hiiri jälkeläisten kanssa. Tämän kuvan äitihiiri syntyi kahdelle äidille ja elivät mitä tutkijat pitivät normaalina, terveenä elämänä. (Le-Yun Wang / Kiinan tiedeakatemia) Haasteena on, että nämä välilyönnit ja välimerkit jokaisessa genomissa täytyy linjata oikein - jotain, mikä tapahtuu luonnollisesti mies-nainen vanhempien kanssa. Tätä hienoa ilmiötä kutsutaan genomisiksi jälkeisiksi, ja se on kriittinen nisäkkäiden lisääntymiselle. Jos kummankin vanhemman kopiot yhdestä näistä normaalisti "painettavista" geeneistä kytketään vahingossa päälle, seuraukset voivat olla tuhoisat, jolloin syntyy sikiöitä, jotka ovat ilmapalloja, kamppailevat ravintoaineiden hankkimisen varalta tai jopa eivät saavuta termiä ollenkaan.
Tutkijoille, jotka yrittävät jalostaa nisäkkäitä saman sukupuolen vanhempien kanssa, genomisten leimojen välttämätön prosessi on suuri este. Noin 1900-luvun puolivälissä, kun tutkijat yrittivät tuottaa hiiren alkioita, joissa oli kaksi naisgenomia, ei kulunut kauaa, kun munien yhdistämismatematiikka tuli sotkuiseksi. Geneettisten ohjeiden molemmat puoliskot heijastivat äidin leimaamista, deaktivointia ja aktivointia genomin samoilta alueilta - ja ilman yhtälön isäosaa, jotkut geenit olivat yliekspressoituja, kun taas toiset eivät koskaan kytkeytyneet kunnolla päälle.
Viime aikoina vanhempien kirjoittajien Wei Li, Qi Zhou ja Bao-Yang Hu johdolla Kiinan tiedeakatemian tutkijoiden ryhmä päätti kokeilla uutta työkalua ongelman ratkaisemiseksi. Mahdollisuuksiensa maksimointi tuottaa terveitä jälkeläisiä saman sukupuolen vanhemmilta tarkoitti aloittamista mahdollisimman pienellä painotetulla solulla - soluilla, joilla ei vielä ollut välimerkkejä geneettisessä koodissa. Joten tutkijat tuottivat epätavallisen joukon munia ja siittiöitä poistamalla joitain genomiin painettuja jälkiä, kääntämällä olennaisesti näiden lisääntymissolujen kelloa taaksepäin, kunnes ne muistuttivat geneettisen käsikirjoituksen muokkaamaa ensimmäistä luonnosta.
"Puhtaiden" solujen arsenaalilla varustetut tutkijat ryhtyivät kasvattamaan kaksinapaisia hiiriä. Älyllisyyden jäljittelemiseksi he lisäsivät oman version isän jäljennöksestä puhtaaseen munasoluun, katkaiseen kolme tunnettua piirrettyä aluetta sen genomista. Tämä tekniikka poisti pohjimmiltaan kokonaiset kohdat tai luvut munan geneettisestä käsikirjoituksesta muuttamalla siitä lisääntymissoluksi, joka toimi enemmän kuin siittiö. Sitten he injektoivat vasta manipuloidun solun normaaliin munaan toisesta naarashiirestä.
Hämmästyksekseen 14 prosenttia näistä kaksinaismaisista alkioista - yhteensä 29 hiirtä - syntyi terveinä naisina (ilman Y-kromosomia lisääntymisseoksessa, miehillä oli taattu yhtymättömyys). Useat kaksivaiheisista hiiristä jopa kasvattivat syntyessään omia terveitä pentuja (tällä kertaa luonnollisemmalla hedelmöitysvälineellä). Tutkijoiden mukaan isättömät hiiret olivat fyysisesti ja käyttäytymisessä terveitä - mutta Zhou huomauttaa, että näissä hiirissä voi olla puutteita, joita joukkue ei ole vielä löytänyt.
Vielä suurempi haaste edessä - kaksinahaiset hiiret. Hiiren pentu, jossa oli kaksi äitiä, oli kasvatettu ensimmäistä kertaa vuonna 2004 (vaikkakin onnistumisaste oli paljon alhaisempi kuin uusimmalla saavutetulla työllä). Isätön hiiri oli tietyllä tavalla vanha uutinen. Äitittömät hiiret sen sijaan olisivat ”uskomattomia”, sanoo Hugo Creeth, jonka sidoksettomat työt Cardiffin yliopistossa keskittyvät myös geneettiseen jäljennökseen.
Pennsylvanian yliopiston kehitysbiologin Marisa Bartolomein mukaan hiiren synnyttäminen kahden miehen geenimateriaalilla on, että äidin genomiin on tehtävä paljon enemmän jälkiä, jotta se voi liittyä kunnolla isän kanssa. Tarvittava ylimääräinen työ saa miehen genomin käyttäytymään kuin naisgenomi voi olla osa syytä unisex-lisääntymiseen luonnossa, joka suuntautuu naisten ja naisten välille. (Vaikka jotkut matelijat, sammakkoeläimet ja kalat kykenevät vain naispuolisiin parituksiin, vain yksi laji - seeprakala - on koskaan tuottanut jälkeläisiä ilman äidin panosta ja vain laboratoriossa).
"[Näyttää siltä, että] kaksisuuntaiseen lisääntymiseen verrattuna, kaksinapaisen lisääntymisen esteen yli on ylitettävä enemmän esteitä”, Li sanoo.
Haasteista huolimatta tutkijat pystyivät tuottamaan eläviä jälkeläisiä käyttämällä vain kahden miehen vanhemman DNA: ta. Modifioidusta siittiösolusta oli poistettu kuusi geneettistä aluetta, jotta se muuttuisi paremmin naisen genomiksi, ja sitten se yhdistettiin normaalien siittiöiden kanssa tyhjän naispuolisen munan sisällä. (Tyhjä vai ei, eggy-kotelo on silti välttämätön siemennesteen ja siittiöiden saattamiseksi toisiinsa.) Nämä parittomat hybridi-alkiot - kirjaimelliset munankuoret, jotka sisältävät kaksinkertaiset annokset isän DNA: ta - siirrettiin sitten hiiren korvike äidille.
Tutkijat voivat kasvattaa hiiriä kahden isän kanssa, mutta he ovat syntyneet vakavien puutteiden vuoksi eivätkä he selviä aikuisuuteen. (Le-Yun Wang / Kiinan tiedeakatemia) Hieman yli prosentti jälkeläisistä selvisi. Valitettavasti kaikilla pennuilla oli vakavia vaurioita ja kuoli melkein välittömästi. Kun tutkijat kuitenkin poistivat seitsemännen leimautuneen alueen muokattavista spermasoluista, he kaksinkertaistivat eloonjäämisasteen. Pennut eivät vielä kasvaneet aikuisuuteen, mutta silti menetelmä oli toiminut ja jälkeläisten lyhytaikainen elinkelpoisuus oli monumentaalinen.
"Tämä todella osoittaa, että jäljennös on este yksinäiselle kehitykselle", Bartolomei sanoo. "Olemme tunteneet sen äidin näkökulmasta, mutta nyt, kaksinapaisten kanssa, se on ensimmäinen."
Li: n mukaan seuraava askel on parantaa kaksivaiheisten hiirien pitkäikäisyyttä. Vielä ei ole selvää, mitä hiiret tappaavat kahdella geneettisellä isällä - on mahdollista, että on olemassa muita kriittisesti painettuja alueita, joita on vielä pidettävä geneettisesti "hallinnassa", Bartolomei sanoo.
Itse asiassa on vähän ihme, että niin vähän geneettisiä manipulaatioita riitti muuttamaan yhden sukupuolen perimän jotain, joka muistuttaa toista sukupuolta. Hiiriin on ajateltu leimautuneen yli 150 geeniä - ja luettelo kasvaa jatkuvasti -, mutta kaikki nämä geenit eivät ole kriittisiä elävien jälkeläisten syntymiselle.
Vaikka uusi geneettinen muokkaustekniikka toimi yhden sukupuolen hiirien kasvattamisessa, Mainieri varoittaa, että näiden kokeiden toistaminen muilla nisäkkäillä, mukaan lukien ihmiset, vaatii "valtavan, valtavan vaiheen". Vaikka Li, Zhou, Hu ja heidän kollegansa haluavat jonakin päivänä siirtyä kädellisiin, ei ole mitään takeita siitä, että yhden lajin geneettisen käsikirjoituksen merkinnät kääntyvät helposti toisen eläimen käsikirjoitukseen.
Nämä uudet havainnot merkitsevät kuitenkin läpimurtoa tiedemiesten ymmärtämisessä genomisen jäljennöksen roolista nisäkkäiden lisääntymisessä. Lisäksi genomin virheellisestä jäljennöksestä johtuu useita häiriöitä - joten vaikka äiditön tai isätön vauva ei olisi horisontissa, näiden geneettisten seikkojen ymmärtäminen voi muuttaa lähestymistapaamme lääketieteeseen.
"Tämän tiedon avulla meillä on kyky lukea [genomisen tekstin] lauseet tai kappaleet tavalla, jota meillä ei koskaan ole ennen", Mainieri sanoo. "Ja se on valtava."
