Bunioni, sinulla voi olla epäonne tietää, on luinen kasvu, joka muodostuu isovarvassi juuressa. Kun se kohouma alkaa ärsyttää jalkaa, sen täytyy mennä.
Asiaan liittyvä sisältö
- Yhdysvaltain heroiinin yliannostuksen määrä lähes nelinkertaistuu
- Lääketieteellistä marihuanaa käyttävissä valtioissa on vähemmän kipulääkekuolemia
- Musta Mamba Venom lyö morfiinia särkylääkkeenä
Voittaminen olisi tässä oikea reaktio. Kipuasteikolla bunionektomiaa ei verrata raajan sahaamiseen; eikä se ole erityisen lääketieteellisesti vaarallinen. Mutta koska siihen sisältyy "ylimääräisen luun ajaminen pois ja iso varpaan leikkaaminen puoliksi ja kiinnittäminen takaisin yhteen", sanoo lääkeyrityksen Trevena Inc: n päälääkäri David Soergel, "se on oikeastaan erittäin tuskallinen leikkaus." Se on herkkä-arvoinen laatu tekee siitä täydellisen leikkauksen, jolla voidaan testata huippuluokan uusia kipulääkkeitä - kuten Oliceridiini, Trevenan uusin ja lupaavin opioidiyhdiste.
Yli 200 vuoden ajan lääkärit ovat rauhoittaneet potilaidensa kipua morfiinilla, opiumunista eristetyllä lääkkeellä, joka on nimetty kreikkalaisen unelmajumalan Morpheuksen mukaan. Ja morfiini on yleensä kestänyt maineensa tehokkaana kipulääkkeenä. Mutta koska se vaikuttaa keskushermostoon, morfiinilla on myös joukko pahamaineisia sivuvaikutuksia, pahoinvoinnista hengenvaaralliseen hengityslamaan, riippuvuuteen. Joten vuonna 2014 Soergel ja hänen tiiminsä etsivät turvallisempaa ja tehokkaampaa kipulääkettä. Toivo oli, että Oliceridiini voisi tarjota samanlaisen tai paremman kivunlievityksen kuin morfiini, vähentäen samalla niitä ilkeitä sivuvaikutuksia.
Tutkimuksessa 330 bunionektoomiapotilasta sai leikkauksen jälkeen joko Oliceridiiniä, morfiinia tai lumelääkettä. Ne, jotka saivat jompaa kumpaa lääkettä, ilmoittivat kivun lieventymisestä muutamassa minuutissa (toisin kuin tuntien ajan köyhille sielulle, joille oli annettu vain lumelääke). Mutta vaikka potilaat, joille annettiin 4 mg morfiinia, ilmoittivat, että heistä kesti noin puoli tuntia helpotuksen tuntemiseen, 4 mg: n Oliceridiiniä saaneet potilaat ilmoittivat keskimäärin vain kaksi minuuttia. Oliceridiini, joka oli suunniteltu hyödyntämään tutkijoiden uutta käsitystä opioidien taustalla olevasta neurotieteestä, osoittautui lopulta noin kolme kertaa tehokkaammaksi särkylääkkeeksi kuin morfiini. Vielä parempi, vertaisarvioidut tutkimukset osoittivat, että sen todennäköisyys aiheuttaa huomattavasti vähemmän vaarallisia sivuvaikutuksia.
Tulos ”voisi olla merkittävä edistysaskel opioidifarmakoterapiassa”, Soergel ja hänen kollegansa kertoivat PAIN- lehdessä saman vuoden kesäkuussa. He laajensivat lääkkeen potentiaalia abstraktina toiseen tutkimukseen, joka esitettiin lokakuussa 2016 American Anestesiologist -yhdistyksen vuosikokouksessa. "Tämä uusi toimintamekanismi voisi johtaa ... nopeaan, tehokkaaseen analgesiaan, jolla on parempi turvallisuus ja siedettävyys", ryhmä kirjoitti.
Nykyään Oliceridiini on ainoa laatuaan oleva opioidiyhdiste, joka on testattu ihmisillä. Se on nyt vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa, ja tulokset annetaan vuoden 2017 alussa; jos kaikki menee hyvin, se voidaan saattaa markkinoille lähivuosina, Trevena-perustajan Jonathan Violin mukaan. Huumeiden potentiaali on suuri. Oliceridiini - ja muut sen kaltaiset yhdisteet - voisivat olla vain ensimmäinen joukosta lääkkeitä, joilla on kaikki voimakkaat morfiinin kivunlievitykset, mutta paljon vähemmän tuhoisia sivuvaikutuksia. Ja he kaikki ovat mahdollistaneet uuden ymmärryksemme näiden yhdisteiden takana olevasta neurotieteestä. "Tämä voisi olla ensimmäinen, mitä saatat ajatella uudeksi opioidiluokkaksi", Violin sanoo.
Ja totuus on, että on aika.
Tabletti Vicodinia, joka on yksi monista nykyään markkinoilla olevista opioideista. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Vallankumous pidossa
Muutamia lääketieteen osia, jotka eivät ole edenneet 1800-luvulta lähtien. Nykyään lääkärit työskentelevät antiseptisissä leikkaussalissa ja käyttävät antibiootteja torjuakseen infektioita, eivät luusahoja gangreenisten raajojen poistamiseksi. Nykyaikainen anestesia on hienostunut lääketieteellinen keksintö verrattuna kloroformiin rievulla tai viskilaukauksella. Mutta kun kyse on vakavan kivun hoidosta, luotamme silti samaan lääkeaineeseen, jota olemme käyttäneet vähintään 3400 eKr.: Oopium.
On syytä, että olemme olleet niin uskollisia tälle kukalle: Se toimii. Muinaisista ajoista lähtien ihmiset ovat käyttäneet oopiumunikon voimaa kivun lievittämiseen, sairauksien hoitamiseen ja euforian luomiseen. Sumerilainen sivilisaatio tunsi unikon hul gil- nimellä tai ” ilokasvina ” yli 5000 vuotta sitten; Kreikan esineissä on vispia vihjeitä unikosta, jotka ulottuivat 1500-luvulle eKr. Rooman lääkäreille ensimmäisen ja toisen vuosisadan aikana. CE suositteli viiniin sekoitettua oopiumia ennen raajojen amputointia. Vuonna 1784 brittiläinen kirurgi James Moore kirjasi ensimmäisen tunnetun oopiumin käytön kivun lievittämiseen leikkauksen jälkeen.
Vuonna 1805 saksalainen apteekki Friedrich Serturner muutti peliä eristämällä morfiinin oopiumista. Muu kehitys kyseisen vuosisadan aikana laajentaisi tätä menestystä parantaen tämän voimakkaan yhdisteen toimitusta ja tislausta. 1850-luvulla ihonsisäisen ruiskun kehittäminen antoi tarkat morfiiniannokset toimittaa suoraan potilaan verenkiertoon, mikä olisi avainasemassa kenttäsairaalan amputaatioissa Amerikan sisällissodan aikana. 1890-luvulla morfiini laajennettiin joukkoksi morfiinin kaltaisia lääkkeitä, jotka tunnetaan yhdessä opioideina.
Yhdessä tämä lääkevalikoima - jota on nykyään saatavana pillereinä, injektioina, tikkarina ja laastarina - on mullistellut kivun hoitoa. Mutta niiden antama helpotus ei ole ilman kustannuksia. Morfiinilla osoittautuisi myös olevan tumma puoli. Jopa 1800-luvulla sotilaiden riippuvuus oli yleisesti esiintynyt tarpeeksi ansaitakseen monikerin “sotilaan taudin”.
Nykyään morfiiniriippuvuus on Amerikan tauti. Yhdysvalloissa opioidilääkkeiden ylimääräinen resepti ja väärinkäyttö ovat johtaneet kasvavaan riippuvuuskriisiin. Vuodesta 1999 kuolemaan johtaneiden opioidien yliannosten määrä on Yhdysvalloissa nelinkertaistunut. Niin on myös opioidikipulääkkeille kirjoitettu määrä reseptejä. CDC: n kansallisen vahinkojen ehkäisy- ja valvontakeskuksen johtajan Debra Houryn mukaan vuonna 2013 kirjoitettiin 249 miljoonaa opioidimääräystä - riittää, että jokaisella amerikkalaisella aikuisella on oma pullo. Ja monet, jotka ovat riippuvaisia näistä lääkkeistä, siirtyvät halvempaan ja vaarallisempaan mustien markkinoiden huumeeseen: heroiiniin.
Bayer-lääkkeet aloittivat 1890-luvulla heroiinin markkinoinnin oletettavasti tehokkaampana ja vähemmän addiktoivana vaihtoehtona morfiinille - jota valmistetaan soveltamalla asetyloinnin kemiallista prosessia morfiiniin. Heroiini osoittautuu noin kahdesta neljään kertaa voimakkaammaksi kuin morfiini, mutta väittää, että se oli vähemmän riippuvuutta aiheuttava, osoittautuisi perusteettomaksi dramaattisesti. Vuonna 2015 American riippuvuuslääketieteen yhdistys arvioi, että heroiiniriippuvuus oli lähes 600 000 amerikkalaista. Marraskuussa julkaistun kirurgin kenraaliraportin mukaan vuonna 2014 yli 28 000 amerikkalaista kuoli reseptilääkeopioidien tai heroiinin käytöstä.
Mitä voidaan tehdä tässä erittäin addiktoivien ja usein kohtalokkaiden kipulääkkeiden epidemiassa? Luultava vastaus, saatat ajatella, olisi opioidien ojaaminen. Ongelmana on, että potilaalla voi olla vain niin paljon kipua, että potilaan voidaan odottaa kärsivän, ja toistaiseksi vain opioideja on ollut saatavana sen lievittämiseksi.
Mutta se saattaa olla muuttumassa. Uusi opioidien taustalla olevien molekyylimekanismien tutkimus on mahdollistanut uusien yhdisteiden löytämisen, jotka saattavat vain mahdollistaa kivun lievittämisen ilman perinteisten opioidien pahimpia sivuvaikutuksia. (Tiedekirjailija Bethany Brookshire kirjoitti äskettäin joistakin näistä uusista yhdisteistä Science Newsille .) Jos tämä tutkimus tuottaa hedelmää, morfiini saattaa pian kulkea 1800-luvun luusahan tiellä - mikä antaa mahdollisuuden uusien lääkkeiden vallankumoukselle, jotka eivät aiheuta fyysinen riippuvuus, ja josta on mahdotonta yliannostaa. Huumeet, joista riippuvuusriski on vähäinen tai jopa katoaa kokonaan.
Jos he panoroivat.
Laura Bohn laboratoriossaan Scripps Research Institute. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Pariovi
Perinteiset opioidit - mukaan lukien morfiini, voimakas synteettinen fentanyyli ja hammaslääkäriltä saamasi Vicodin - toimivat kaikki sitoutumalla hermoston opioidireseptoreihin. Näillä reseptoreilla on kolme makua: mu, delta ja kappa. Mu-opioidireseptoreissa opioidit toimittavat taikuuttaan, aktivoimalla solujen signaloinnin kaskadin, joka laukaisee heidän kivunlievittävät vaikutuksensa. Neurotieteen kielellä opioidit ovat mu-reseptorien "agonisteja", toisin kuin "antagonisteja", jotka ovat yhdisteitä, jotka sitoutuvat reseptoriin ja estävät sitä estäen solujen signalointia. Kun opioidi sitoutuu mu-opioidireseptoriin, se lopulta vähentää äänenvoimakkuutta hermoissa, jotka välittävät kipusta. Tämä on tietysti haluttu vaikutus.
Valitettavasti se ei ole kaikkea mitä se tekee. Opioidit vapauttavat myös välittäjäaineen dopamiinin, joka aiheuttaa euforiaa ja voi johtaa riippuvuuteen. Nämä yhdisteet estävät myös hermosoluja ampumasta yleisemmin, mukaan lukien aivojen osissa, jotka säätelevät hengitystä - mikä voi olla vaarallista. Ota liian paljon opioidia ja lopetat hengityksen ja kuolet; se on mitä on yliannostus. CDC arvioi, että 91 amerikkalaista kuolee päivittäin opioidien yliannostukseen. Sivuvaikutuksia jatkuu ummetuksesta pahoinvointiin suvaitsevaisuuden nopeaan kehitykseen, joten saman vaikutuksen saavuttamiseksi tarvitaan yhä suurempia annoksia.
Jo pitkään ajateltiin, että tämä oli vain pakettisopimus. Tämän saavuttamiseksi kipusta vapautumiseksi jouduttiin elämään sivuvaikutusten kanssa, koska ne olivat seurausta mu-opioidireseptorien signaloinnista. Sitten tuli Laura Bohn, joka asetti vaiheen uudelle tuskalle kivunlievityksestä.
Vuonna 1999 Bohn toimi jatkotutkijana Duke Universityn Marc Caron -laboratoriossa opioidireseptorin toiminnasta hiirissä. Tämä oli tuolloin perustutkimusta - ts. Sitä ei toteutettu osana suunnitelmaa kehittää uusia kipulääkkeitä. Pikemminkin, hän sanoo, että sellainen tiede tieteen vuoksi saa silmät budjettileikkauksista. ”Muistatte 1980-luvulta lähtien, että kaikki poliitikot sanoisivat:” Aseta hiiri keittolevylle, kuinka tämä voi auttaa? ”” Kertoo Bohn, joka on nyt farmakologi Scripps Research Institute -yksikössä Jupiterissa, Floridassa. "No, näin se auttaa."
Tuolloin tutkijat tiesivät, että opioidireseptorien signalointiin osallistui kaksi proteiinia: G-proteiini ja toinen nimeltään beeta-arrestiini. Tutkimaan beeta-arrestiinin toimintaa Bohn otti ryhmän beeta-arrestiinin ”knockout” -hiiriä - eläimiä, joita oli geneettisesti manipuloitu niin, että heidän ruumiissaan ei ollut beeta-arrestiinia - ja antoi heille morfiinia tavallisten hiirien kontrolliryhmän rinnalla. Oli hyvin tiedossa, kuinka hiiret reagoivat morfiiniin, joten mikä tahansa erilainen vaste poisto-hiirissä antaisi vihjeitä beeta-arrestiinin roolille.
Kun annat heille morfiinia, normaaleilla hiirillä on taipumus pyöriä ympäriinsä näennäisellä glee. Lyömättömät hiiret eivät. "Kun aloimme hoitaa eläimiä morfiinilla, se oli todella ilmeinen ero villityyppien ja niiden tyyppien välillä, joista puuttui beeta-arrestiini", Bohn sanoo. ”Selvä siihen pisteeseen asti, kun kuusivuotias lapsi käveli laboratorioon ja sanoi:” nuo hiiret ovat erilaisia kuin muut hiiret. ”” Myöhemmät tutkimukset osoittivat vielä lupaavampia merkkejä: Knockout-hiirillä oli vähemmän ummetusta ja hengityslamaa, kun annettiin morfiinia, ja morfiini osoittautui tehokkaammaksi kivun lievittämisessä.
Yhtäkkiä näytti, että kaksiteräinen miekkahypoteesi ei välttämättä ole totta. Opioidien vaikutusten näytti siltä, että niiden ei tarvinnut olla pakettisopimus - voit pyörittää joitain toivottuja vaikutuksia ja jättää toiset. Kuten Trevenan viulu toteaa: "Beeta-arrestiinin puuttuessa morfiini oli parempi lääke."
Tärkein havainto oli, että opioidireseptorit eivät ole päällä / pois-kytkimiä ”, Bohn selittää. "Se ei ole" lukko ja avain ", missä avain menee sisään ja kääntää lukon ja se vain aukeaa." Sen sijaan reseptori on kuin kaksinkertainen puutarhaportti, joka voi avautua kahdelle reitille, G-proteiinille ja beeta-arrestiinille. polut. Käytä morfiinia avataksesi portin, ja se kääntyy auki yhtenä yksikönä molemmille poluille. Vaihda itse portti siten, että beeta-arrestiini-puoli pysyi lukittuna - kuten Bohnin poistumishiirissä - ja voisit avautua vain G-proteiinipolulle ja saada morfiinin tärkeät hyödyt vähemmällä sivuvaikutuksella.
Bohn toteaa, ettei aina ole niin, että sivuvaikutukset ja toivotut vaikutukset jaetaan siististi beeta-arrestiinin ja G-proteiinin signalointiin kaikilla reseptoreilla. Mutta "nämä ovat asioita, jotka meidän on opittava", hän sanoo. "Se kutsuu meidät takaisin perustutkimukseen ja todella ymmärtämään fysiologiaa."
Ongelmana on, et voi muuttaa itse mu-reseptorin porttia ihmisissä; joka vaatisi geneettistä manipulointia ennen syntymää. Siksi tarvittiin erilainen avainryhmä: Uudet lääkkeet, G-proteiinin "puolueelliset agonistit", jotka avasivat vain portin G-proteiinipuolen ja jättävät Pandoran vahingollisten sivuvaikutusten laatikon turvallisesti lukittuihin. Vuonna 2004 Bohn alkoi etsiä näitä avaimia; Trevenan ihmiset liittyisivät hänet vuonna 2008. "He pitivät tätä kohti lääkekehityspolkua ja minä kohti akateemista polkua", Bohn sanoo. "Luulen, että olemme kaikenlaisia tulossa ympäri ja näemme, että kyllä, tähän on lupaus."
Harhaanjohtava mainos Vicodinille, julkaistu vuonna 1992. (North Carolina Medical Journal, osa 53) Uusi morfiini (t)
Markkinoille pääsyn ja potilaiden määräämien lääkkeiden suhteen Oliceridiini on tällä hetkellä hyppäyksissä kilpailijoidensa edellä. Mutta se ei ole ainoa lupaava lääke. Toinen yhdiste, tunnettu nimellä PZM21, näyttää heikentävän hengitystä - tarkoittaen hidastaa tai estävän hengitystä - vähäisemmässä määrin kuin jopa jyrsijöiden Oliceridine, syyskuussa Nature- lehdessä julkaistun työn mukaan. On myös viitteitä siitä, että se voisi olla vähemmän palkitsevaa, ts. Vähemmän riippuvuutta aiheuttava kuin perinteiset opioidit.
Kuten Oliceridine, myös PZM21 on puolueettomasti agonistinen opioidiyhdiste, mutta sillä on erilainen kemiallinen rakenne. Farmakologi Brian Shoichet San Franciscon Kalifornian yliopistosta, joka on yksi Nature -tutkimuksen kirjoittajista, toteaa, että tutkijat ovat edelleen epäselviä, mitä kyseisen rakenne-eron vuoksi johtuu näiden kahden yhdisteen erilaisista vaikutuksista. "PZM21, [Oliceridine] ja muut ovat kliinisen käytön lisäksi työkalumolekyylejä, jotka voivat auttaa meitä ymmärtämään riippuvuuden biologiaa", hän sanoo. "Yhdistettynä oikeaan farmakologiaan, se voisi todella laajentaa mahdollisuuksiamme löytää erittäin uusia molekyylejä, jotka tuottavat hyvin uusia biologisia vaikutuksia."
Muut tutkimuslinjat ylittävät Bohnin puolueellisen agonistisen lähestymistavan. Marylandin yliopiston farmasiakoulussa tutkija Andrew Coop on viettänyt yli vuosikymmenen UMB425-nimisen synteettisen opioidin parissa työskentelemällä puolueettomien agonistien, kuten Oliceridiini ja PZM21, kaltaisten puolueettomien agonistien parissa päinvastoin. Sen sijaan, että suunnitellaan enemmän ja valikoivampaa lääkettä tietyn polun saavuttamiseksi, hän kysyy: "Entäpä siirry toiseen suuntaan ja osuisi toiseen kohteeseen, joka sitä moduloi?" Tämä lähestymistapa - käyttää yhtä lääkettä osumaan useisiin reseptorit - tunnetaan polyfarmakologiana. Tuloksena on lääke, joka ainakin jyrsijöillä lievittää kipua paremmin kuin morfiini ja jolla on vähemmän suvaitsevaisuutta.
Ja se on vain kipulääkevallankumouksen kärki. Toinen esimerkki polyfarmakologisesta lähestymistavasta on Bathin yliopiston lääketieteellisen kemian Stephen Husbandsin työ. Hänen yhdiste, BU08028, on rakenteellisesti samanlainen kuin buprenorfiini, lääke, jota käytetään opioidien käyttöhäiriöiden hoitamiseen. Se toimii sekä mu-opioidireseptoreissa että valkosolu-reseptoreissa, jotka liittyvät opioidireseptoreihin. Apinoilla aviomiehet osoittivat, että BU08028 lievittää kipua aiheuttamatta riippuvuutta, riippuvuutta tai hengityksen masennusta.
Uudet kipulääkkeet voivat olla vasta alkua. Moniin aivojen reseptoreihin - mukaan lukien dopamiini-, serotoniini- ja kannabinoidireseptorit - voidaan myös kohdistaa käyttämällä puolueellista agonistista lähestymistapaa, jolloin saadaan ehkä parempia masennuslääkkeitä tai muita lääkkeitä. Trevena tutkii jo Violinin mukaan yhdistettä, joka toimii puolueellisena agonistina delta-opioidireseptorissa mahdollisena migreenipäänsärkylääkityksenä. Aikaisemmat lääkkeet, jotka olivat kohdistuneet delta-reseptoreihin, aiheuttivat kohtauksia, mutta Trevenan yhdiste ei ole (teorian mukaan kouristukset aiheuttivat beeta-arrestiinin signaloinnista).
Coop, joka haluaa testata UMB425: n kädellisillä ja yhden päivän ihmisillä, sanoo kaiken kilpailun olevan hyvä asia. "On hyvä, että kaikki nämä erilaiset mekanismit etenevät", hän sanoo. "Se lisää mahdollisuuksiamme, että yksi näistä todella pystyy saamaan sen aikaan."
Annos varovaisuutta
Näiden seuraavan sukupolven opioidien potentiaali on suuri. Mutta lääkekehityksessä mitään ei taata. Oliceridiini voi kärsiä odottamattomasta ongelmasta kliinisissä tutkimuksissa; UMB425 voi osoittautua liian addiktoivaksi tai liian myrkylliseksi ihmisille. Pimeiden markkinoiden kemisti voisi syntetisoida yhden näistä uusista yhdisteistä ja aiheuttaa sääntelyn takaiskua. (Se ei ole abstrakti huolenaihe: DEA ilmoitti viime vuonna väliaikaisesti aikomuksestaan sijoittaa Kratomin tehtaan aktiiviset komponentit rajoittavaan aikatauluun I sen jälkeen, kun ihmisiä oli käytetty ilmoituksia kasvista kivun tai opioidiriippuvuuden hoitoon. Tämä saattaa estää mitragyniinitutkimusta. pseudoindoxyl, toinen lupaava uusi opioidi, joka perustuu Kratomista löytyviin yhdisteisiin.)
Ottaen huomioon aiemmat epäilyttävät ja kivulääkkeitä koskevat teollisuuden lupaukset, Bohn on erityisen varovainen vaatimaan liikaa, liian aikaisin. "Suhtaudun tähän erittäin konservatiivisesti, koska mielestäni meidän on oltava hyvin varovaisia, jotta emme toista menneisyyden ongelmia ja ymmärrämme opiaatin ja sanomme, että se ei aiheuta riippuvuutta - kuten tietyt yritykset tekivät", hän sanoo. Hänen jatkuva filosofiansa on olettaa, että kaikilla näillä lääkkeillä on jonkin verran riippuvuusriskiä, ja kohdella niitä varoen. Samaan aikaan, vaikka riippuvuus on edelleen vaara, lääkkeet, jotka poistavat muut sivuvaikutukset, ovat silti valtava askel eteenpäin.
Bohnin lähestymistapa herättää kuitenkin ratkaisevan kysymyksen: Voidaanko riippuvuutta koskaan lieventää kokonaan vai tulevatko kipulääkkeisiin aina tummien seurausten vaara? Näiden kahden erottaminen toisistaan tuntuu tieteellisesti mahdolli- sesta, Coop sanoo, ottaen huomioon puolueellisen agonismin ja polyfarmakologian nykyiset mallit. Mutta riippuvuus on monitahoinen peto, ja siellä voi aina olla uusia komponentteja, joita ei vielä ymmärretä. Ei voi olla taikuutta, Coop myöntää. "On ollut useita vääriä valheita suhteessa halutun erottamiseen opioidien haitallisista vaikutuksista", hän sanoo, "ja nykyiset lähestymistavat eivät välttämättä enää tarkoita ihmisten hoitamista klinikalla."
Toisin sanoen pieni jännitys on perusteltua, mutta älä vielä lähettä morfiinia lääketieteellisen uteliaisuuden saliin. "Mielestäni meidän pitäisi edetä huolellisesti, mutta myös hyödyntää valtava tilaisuus", Bohn sanoo. "Tämä on todellinen mahdollisuus lääkekehityksessä."
Toimittajan huomautus, 16. tammikuuta 2017: Editointivirheen vuoksi valokuvatekstissä todettiin alun perin, että Pohjois-Carolinan lääketieteellisessä lehdessä oleva Vicodin-mainos julkaistiin vuonna 1940. Lehti aloitti julkaisemisen sinä vuonna.
