Tapaa kaksi tutkijaa, jotka implantoivat väärän muistin hiireen

Se oli päivä ennen joulua, ja normaalisti kiireinen MIT-laboratorio Vassar-kadulla Cambridgessa oli hiljainen. Mutta olentoja sekoitettiin ehdottomasti, mukaan lukien hiiri, joka olisi pian maailmankuulu.

Aiheeseen liittyvät lukemat

Moonwalking Einsteinin kanssa: kaiken muistamisen taide ja tiede

Ostaa

Asiaan liittyvä sisältö

• Aivoimplantaatit voivat kyetä vaimentamaan vaurioituneita muistoja takaisin muotoon

Steve Ramirez, tuolloin 24-vuotias jatko-opiskelija, asetti hiiren pieneen metallikoteloon, jossa oli musta muovinen lattia. Sen sijaan, että uteliaasti nuuskisivat, eläin jäätyi heti kauhuissaan, muistuttaen kokemuksestaan, että hän sai jalkaiskun samassa laatikossa. Se oli oppikirjan pelkovaste, ja jos jotain, hiiren asento oli jäykempi kuin Ramirez odotti. Sen muiston traumasta on pitänyt olla melko elävä.

Mikä oli uskomatonta, koska muisti oli väärä: Hiiri ei ollut koskaan saanut sähköiskua siihen laatikkoon. Pikemminkin se reagoi väärään muistiin, jonka Ramirez ja hänen MIT-kollegansa Xu Liu olivat istuttaneet sen aivoihin.

”Hyvää Freaking Christmasä”, lukee sähköpostin otsikosta Ramirez ampui Liulle, joka vietti vuoden 2012 lomaa Yosemiten kansallispuistossa.

Havainto huipentui yli kahden vuoden mittaiseen pitkäaikaiseen tutkimustyöhön ja tuki poikkeukselliseen hypoteesiin: Ei vain ollut mahdollista tunnistaa yhden muistin koodaukseen osallistuvat aivosolut, vaan näitä erityisiä soluja voitiin manipuloida kokonaan uuden luomiseksi. ”Muisti” tapahtumasta, jota ei koskaan tapahtunut.

"Se on upea feat", sanoo Howard Eichenbaum, johtava muistitutkija ja Bostonin yliopiston neurotiedekeskuksen johtaja, jossa Ramirez teki perustutkintoaan. "Se on todellinen läpimurto, joka osoittaa näiden tekniikoiden voiman vastata peruskysymyksiin aivojen toiminnasta."

Neurotieteiden läpimurtossa duo istutti väärän muistin hiireen

Mahdollisuus nipistää tarkkaan muistin avulla on houkutellut tutkijoita vuosien ajan. "Monet ihmiset olivat ajatelleet näitä linjoja", sanoo Sheena Josselyn, Toronton sairaiden lasten sairaalan vanhempi neurotieteilijä, joka tutkii muistin solun perustaa. "Mutta he eivät koskaan uneksineet, että nämä kokeet todella toimisivat. Kukaan ei koskaan ajatellut, että voisit todella tehdä tämän. "

Paitsi Ramirez ja Liu. Heidän työnsä on käynnistänyt uuden aikakauden muistitutkimuksessa ja voi joskus johtaa uusiin hoitomuotoihin lääketieteellisissä ja psykiatrisissa vaivoissa, kuten masennuksessa, traumaattisissa stressihäiriöissä ja Alzheimerin taudissa. "Taivas on todella raja nyt", Josselyn sanoo.

Vaikka tähän mennessä työtä on tehty laboratoriohiirillä, duon löytöt avaavat syvemmän ajatuslinjan ihmisen luontoon. Jos muistoja voidaan manipuloida haluttaessa, mitä tarkoittaa menneisyys? Jos voimme poistaa huonon muistin tai luoda hyvän, kuinka voimme kehittää todellisen itsetunteen? ”Muisti on identiteetti”, brittiläinen kirjailija Julian Barnes kirjoittaa muistelmassaan Ei mitään pelättävää. ”Olet mitä olet tehnyt; mitä olet tehnyt, on muistissasi; Se mitä muistat, määrittelee kuka olet. ”

***

Tutkijat kysyvät: Voimmeko puuttua masentuneeseen tilaan aktivoimalla positiiviset muistot uudelleen? (Irvin Serrano) Noin 5 prosenttia dentattujen gyrus-miljoonien solujen joukosta on aktiivisia, kun hiiri koodaa paikan muistia. Tässä aktiiviset solut ovat vaaleanpunaisia ​​ja oransseja. (Xu Liu ja Steve Ramirez) Tässä hiiren aivo-näkymässä solut, joita Steve Ramirez ja Xu Liu voivat hallita valolla, näyttävät punaisilta. Muut aktiiviset solut ovat vihreitä. (Steve Ramirez ja Xu Liu) Yhden muistin aikana aktiiviset solut eroavat usein geenitoiminnastaan, punaisena verrattuna vihreään. Erojen ymmärtäminen voi parantaa muistin manipuloinnin tehokkuutta. (Steve Ramirez ja Xu Liu) Hiiren aivojen solut on merkitty ikään perustuen tässä kuvassa. Alle kolme viikkoa alle punaiset solut ovat tuskin aktiivisia muistin muodostumisen aikana. (Steve Ramirez ja Xu Liu)

"Minua hämmästytti aina tieteen hallinnan taso, joka tiedellä voi olla ympäri maailmaa", sanoo Ramirez, joka keräsi kiviä lapsena ja muistaa hämmästyneensä siitä, että todellakin oli tapoja selvittää, kuinka vanhat kivet olivat. "Esimerkki on jo nyt eräänlainen banaali", hän sanoo, "mutta lajana laitamme jonkun kuuhun. Ja keksimme suurimmaksi osaksi kuinka poistaa isorokot, asiat, joita et voi nähdä, joiden olemassaolosta joudut päättämään epäsuorista mittauksista, kunnes mikroskoopisi ovat riittävän hyviä. "

Se mitä Ramirez, nyt 26 ja Liu, 36, ovat pystyneet näkemään ja hallitsemaan, ovat hermosolujen vilkkuvat ryhmät, joita kutsutaan enkereiksi ja joihin yksittäiset muistot tallennetaan. Yhdistämällä voimat vuoden 2010 lopulla, muutama kuukausi sen jälkeen, kun Ramirez aloitti tutkinnon MIT: ssä, kaksi miestä suunnittelivat kehitetyn uuden menetelmän elävien aivojen tutkimiseksi toiminnassa. Järjestelmä yhdistää klassisen molekyylibiologian ja syntyvän optogenetiikan kentän, jossa laserit Käytetään stimuloimaan valolle herkkiä geneettisesti muokattuja soluja.

Aseellisina huipputeknisillä työkaluilla ja MIT: n Susumu Tonegawan tukemana, Nobel-palkinnon saanut työstä immunologiassa, jonka laboratorioon he olivat kuuluneet, Ramirez ja Liu ryhtyivät etsimään, joka johti kahteen 16 kuukauden aikana julkaistuun maamerkki tutkimukseen. toisinaan, selkänojaiset loistavat räjäytykset, jotka edistivät ymmärrystämme muistista solutasolla. Ramirez kuvailee löytöjä, kuten hän tekee melkein kaiken, ylenmääräisesti: "Ensimmäinen paperi oli kuin salaman pyydystäminen pullossa ja toinen paperi oli kuin salama, joka osui samaan paikkaan kahdesti."

Alku: Kuinka Ramirez ja Lieu loivat väärän muistin laboratoriohiirellä. (5W infografia)

Ensimmäisessä tutkimuksessa, joka julkaistiin Nature- ohjelmassa maaliskuussa 2012, Ramirez ja Liu tunnistivat, merkitsivät ja aktivoivat sitten pienen soluklusterin, joka koodaa hiiren pelkomuistia, tässä tapauksessa muistia ympäristöstä, jossa hiiri oli saanut jalkaiskun. Mestari tarjoaa vahvan todistuksen pitkäaikaiselle teorialle, jonka mukaan muistot on koodattu enkereihin. Useimmissa aiemmissa yrityksissä seurattiin joko aivosolujen kemiallista tai sähköistä aktiivisuutta muistin muodostuksen aikana. Ramirez ja Liu hylkäsivät nämä menetelmät liian epätarkkoina. Sen sijaan he kokosivat räätälöidyn tekniikkajoukon hiiren aivosolujen tekemiseksi kohdealueelleen (hippokampuksen osaksi nimeltään dentate gyrus) herkkään valolle.

Yhteistyössä geenitekniikan avulla kehitettyjen laboratoriohiirien erikoistuneen rodun kanssa ryhmä ruiskutti dentaattista gyrusia biokemiallisella cocktaililla, joka sisälsi valoherkän proteiinin geenin, kanavodopsiini-2: n. Aktiiviset dentaattiset gyrus-solut - ne, jotka osallistuvat muistinmuodostukseen - tuottaisivat proteiinia, jolloin ne muuttuisivat valoherkiksi. Ajatuksena oli, että muistin koodaamisen jälkeen se voitaisiin aktivoida uudelleen upottamalla nämä solut laserilla.

Tätä varten Ramirez ja Liu implantoivat kirurgisesti ohuet filamentit laserista hiirien kallojen läpi ja hammaskehään. Muistin uudelleenaktivointi - ja siihen liittyvä pelkoreaktio - oli ainoa tapa todistaa, että he olivat todella tunnistaneet ja merkinneet engramin. Tutkijat uhrasivat eläimet kokeen jälkeen ja tutkivat aivokudoksia mikroskoopin alla kaivojen olemassaolon varmistamiseksi; spesifiseen muistiin osallistuvat solut hehkuivat vihreäksi käsittelyn jälkeen kemikaaleilla, jotka reagoivat kanaprodopsiinin-2 kanssa.

Kun Ramirez ja Liu katsoivat käsiteltyjä neuroneja mikroskoopin kautta, "se oli kuin tähtenäinen", Liu sanoo, "missä voit nähdä yksittäisiä tähtiä." Vaikka nämä aktiiviset solut olivat vain yksi osa laajalti levinnyttä jalkaiskkuohjelmaa, niiden uudelleenaktivointi riitti pelon vastauksen käynnistämiseen.

Seuraava askel oli manipuloida tiettyä kaaviota väärän muistin luomiseksi. Tämä oli tyylikäs kokeilu, joka on kuvattu Ramirezin ja Liun toisessa julkaisussa, julkaistu Science-lehdessä heinäkuussa 2013. He valmistivat hiiren injektoimalla biokemiallisen cocktailin dentaattiseen gyrus-proteiiniin. Seuraavaksi he panivat hiiren laatikkoon yllättämättä sitä. Kun eläin vietti 12 minuuttia tutkia, muisti tästä hyvänlaatuisesta kokemuksesta koodattiin engramminä. Seuraavana päivänä hiiri sijoitettiin erilaiseen laatikkoon, jossa sen ensimmäisen (turvallisen) laatikon muisti laukaistiin ampumalla laseraa hammashevosta. Siinä tarkalla hetkellä hiiri sai jalkaiskun. Kolmantena päivänä hiiri palautettiin tallelokeroon ja jäätyi heti pelosta. Se ei ollut koskaan saanut jalkaiskua sinne, mutta tutkijoiden toiseen laatikkoon luoma väärä muisti aiheutti sen käyttäytymisen ikään kuin olisi.

Ei ollut mahdollista, että hiiri olisi voinut erehtyä toiseen laatikkoon: Ne olivat erimuotoisia ja -värisiä, ja niiden tuoksut olivat erilaiset. Ramirez ja Liu käyttivät myös useita kontrolliryhmiä - sulkeen pois mahdollisuuden, että itse laserin salama eikä engramin aktivointi aiheutti pelkoreaktiota seuraavana päivänä. He olivat todella luoneet muistin.

***

Ilmoitus aiheutti tiedotusvälineiden vimman. "Tutkijat jäljittävät muistoja asioista, joita ei koskaan tapahtunut", lukee otsikko New York Timesissa . Ramirez ja Liu heräsi keskellä yötä tehdä live-haastatteluja Euroopan radiossa. Kiinassa palanneet Liun vanhemmat lukevat hänen saavutuksistaan ​​verkossa. Yleisön kiehtoutuminen väärän muistin roolista rikosoikeudellisissa oikeudenkäynneissä (todistajan näkemä pitkä, tummakarvainen pankkiröövijä oli tosiaankin lyhyt ja kalju) auttoi tarinaa. Mutta epäilemättä tieteiskirjallisuuden ylääänet tekivät siitä erityisen kiehtovan. Monille se näytti vahvistavan tuttuja (ja pelottavia) ideoita elokuvista, kuten Inception ja Eternal Sunshine of the Spotless Mind . Mikään ei ole niin kuin näyttää; todellisuus on vain unelma; kenen luotat minua tai valehtelevia silmiäsi?

Neurotieteilijöille Ramirezin ja Liun löytö oli suorastaan ​​hienoa. "Minulle se, mikä heistä menestyi, oli heidän pelottomuutensa", Josselyn sanoo. "Voit kuvitella kaikki asiat, jotka voivat mennä pieleen, mutta nämä kaverit menivät sinne, he saivat parhaat työkalut, he käyttivät parhaan tyyppistä mielenvoimaa." Eichenbaum on samaa mieltä siitä, että nuoret tutkijat menivät "raajalle" ja ottivat suuri uraan liittyvä riski. "He olisivat voineet viettää kolme vuotta, ja heillä ei ollut mitään osoittamiseen", hän sanoo.

Vietä vähän aikaa Ramirezin ja Liun ympärillä, ja tunnet nopeasti heidän optimistisen asenteensa. He ovat kotoisin eri maailmoista - Liu syntyi ja kasvoi Shanghaissa, kemian insinöörin isän ja äidin poika, joka työskenteli rautateillä. Ramirezin vanhemmat pakenivat sisällissodasta El Salvadorissa 1980-luvulla ja asettuivat Everettiin, Massachusettsiin - mutta heidän hyvin sovitetut persoonallisuutensa eivät ole sattumaa. Syksyllä 2010, kun Liu haastatteli potentiaalisia kumppaneita tutkiakseen muistin mysteerejä hänen kanssaan, hän keskittyi ensin tieteelliseen asiantuntemukseen. Mutta ajan myötä hän asetti toiveluettelonsa alkuun toisen ominaisuuden - onnellisuuden. "Jos aiot tehdä yhteistyötä ihmisten kanssa, haluat tehdä yhteistyötä onnellisten ihmisten kanssa", Liu sanoo. ”Ja Steve on yksi onnellisimmista tyypeistä, jonka olen koskaan nähnyt.” Hän on myös pikapuhuja, joka puristaa paljon sanoja jokaiseen hengenvetoon. ”Hän ei voi lopettaa puhumista”, Liu vitsailee. "Muuten hän kuolee."

***

Kun Ramirez oli nuori, hän kävi usein isänsä kanssa Harvardin eläinkuljetuslaboratoriossa, joka aloitti siellä olevien häkkien puhdistamisen ja lattioiden lakaisun ja tuli myöhemmin pääeläinteknikkoksi. Laboratoriovierailujen aikana Ramirez näki laamoja, strutsia ja muita olentoja ja “ihmisiä, jotka tekevät elämästä hienoja asioita, ottavat mittauksia ja asioita.” Hänen mielestään "tahattomasti absorboi jotain", joka auttoi häntä kohti tiedettä.

Mutta aivot sulkivat sopimuksen. "Olipa kyse sonetista vai jonkun saattamisesta kuuhun tai elämän biologisten molekyylien selvittämiseen, kaikki tämä oli aivojen, hermoaktiivisuuden tuotetta", Ramirez kuvailee, kuinka hänen laajat kiinnostuksensa - Shakespearessa, tekniikassa, biologia ja muut - johti hänet lopulta neurotieteeseen. "Miksi et tutkisi sitä, mikä tuotti kaiken?"

Liu osoitti myös tieteellisen taipumuksen varhaisessa vaiheessa. Ja vaikka hän ei todellakaan ole ensimmäinen tiedemies, joka vietti lapsuutensa keräämällä vikoja, Liun omistautuminen oli erottuva. Hän kasvatti tuhatjalkaisia ​​perheitä, hänellä oli paljon kiiltäviä kovakuoriaisia ​​ja hän piti sisekuoria pienissä häkeissä. Hän ruokki yleensä johanneksenleviä edamamea, mutta huomasi, että kuumat paprikat aiheuttivat mielenkiintoisen reaktion. "He laulaisivat vielä enemmän", hän sanoo. Tutkittuaan biologiaa perustutkintoa Shanghain Fudan-yliopistossa, Liu sai tohtorin tutkinnon Baylorin lääketieteellisestä korkeakoulusta, joka opiskeli muistoa hedelmäkärpäsenä.

Teini-ikäisenä hän oli sekoittunut tieteiskirjallisuuteen ja kirjoittanut romaanin nimeltä Haaste . Kyse oli tulevaisuudesta, jossa urheilijat eivät enää kilpailevat suoraan toisiaan vastaan, vaan he joutuivat pikemminkin suorituksen tai fysiologian objektiivisiin mittauksiin: nopeuteen, voimaan, keuhkojen kapasiteettiin ja niin edelleen. Sankari haluaa palata todelliseen kilpailuun ja palauttaa mittaamattomat onnen ja sattuman tekijät.

Eräänä päivänä viime keväänä, kun Liu listautti monia asioita, jotka olisivat voineet mennä pieleen Ramirezin kanssa tekemässään työssä - kilpaileva joukkue olisi voinut lyödä ne löytölle, he olisivat voineet valita väärän aivoosan nollaan eteenpäin - hän sanoi olevansa vakuuttunut siitä, että onnella on ollut merkitys heidän menestyksessään. Jos näin on, sanoin, niin hänen aikuisena tekemänsä teos oli esittänyt poikaisuusromaanin teemasta. "Se on uskomatonta", hän sanoi pitkän hiljaisuuden jälkeen. "En ole koskaan luonut tätä yhteyttä kirjan ja tämän teoksen välillä, mutta mielestäni olet oikeassa."

Yli kahdella tusinalla laboratoriossa ympäri maailmaa on meneillään projekteja, jotka perustuvat Ramirezin ja Liun tutkimukseen. Esimerkiksi Eichenbaum on kiinnostunut toistamaan suuremman kokemuksen, muistin, joka syntyy ajan myötä, kuten navigoinnin sokkeloon.

Aikana, jolloin monien vakavien mielisairauksien hoito puuttuu, muistin muuntamisen mahdolliset kliiniset sovellukset ovat houkuttelevia. "Tämä on tavallaan hullua", sanoo Josselyn, jonka työ keskittyy Alzheimerin tautiin ja muihin muistiin liittyviin häiriöihin. "Mutta ehkä joku Alzheimerin tauti ... Ehkä voimme keksiä hoidon vain mennä sisään ja tekemään mitä nämä kaverit tekivät ja aktivoida nämä solut keinotekoisesti, tehostaa aktivointia ja saada muistot muistettavaksi paremmin. "

Toisessa teoreettisessa sovelluksessa PTSD: tä voidaan helpottaa aktivoimalla toistuvasti huono muisti uudelleen osoittamaan, että muisti itsessään ei ole haitallista, tai poistamalla tietyn huonon muistin traumaattiset komponentit tai korvaamalla se positiivisella. Ramirezin ja Liun työhön perustuen muut Tonegawa -laboratoriossa tekivät täsmälleen samoin kuin uroshiirillä aiemmin tänä vuonna muuntamalla jalkaiskun negatiivisen muistin positiiviseksi muistoksi naishiiren kohtaamisesta.

MIT: n tutkinnon valmistunut Ramirez ja Luoteis-yliopistoon aloittavan Liu, joka aloittavat oman laboratorionsa, ovat äskettäin ottaneet vastaan ​​toisen suuren muistikysymyksen: Voimmeko puuttua eläimen masentuneeseen tilaan aktivoimalla positiiviset muistot uudelleen? Vastaus näyttää olevan kyllä. He tutkivat hiiren malleja anhedoniasta tai mielenkiinnon menettämisestä, mikä on masennuksen oire. Kokeelliset hiiret, joille kohdistuu stressiä, kunnes ne eivät enää halua nautintoa (kuten lonkero sokerivettä) palauttavat kiinnostuksensa, kun miellyttäviä kokemuksia koskevat kaiverrukset aktivoidaan uudelleen. Menestysaste on toistaiseksi 80 prosenttia.

"Koska periaate todistetaan, että voimme keinotekoisesti aktivoida muistot ja luoda vääriä muistoja eläimissä", Ramirez sanoo, "ainoa hyppy, joka on jätetty ihmisten ja ihmisten välillä, on vain tekninen innovaatio."

Entä eettiset huolet muistin manipuloinnista? Patricia Churchland, UC San Diegon professori ja kirjoituksen " Kosketa hermoa: itseään kuin aivoa", sanoo, että tällainen terapia ei ole niin syvällinen muutos kuin miltä näyttää. Ihmisen muistot, epätarkat ja labilerit aloittavat, ovat olleet kauan interventiokohteena kognitiivis-käyttäytymishoidosta sähköiskuun lääkitykseen. Masennuslääkkeiden, kuten masennuksen, hoitaminen engram-tasolla ”on jatkuvaa sen kanssa, mitä olemme jo tekemässä”, sanoo Churchland, johtava neurotieteen filosofi.

Ramirez uskoo, että muistoleikkaus on väistämätöntä, vaikkakin siihen on puututtava paljon kysymyksiä. Kuinka se voidaan tehdä turvallisesti? Eiinvasiiviseen? Eettisesti? Kuinka potilaat valitaan? Niin tuskallinen kuin sydänsärky yleensä on, useimmat meistä myös ymmärtävät, että se on luonnollinen, jopa terveellinen osa elämää. Äskettäin tyttöystävänsä kanssa eronnut lukion poika ei ehkä ole hyvä ehdokas muistoleikkaukseen. Mutta ihmiset, joilla on dementiaa tai vaikea masennus - eikö olisi epäinhimillistä olla lievittämättä heidän kärsimyttään, jos tehokas, turvallinen muisti-interventio olisi mahdollista?

Ramirezin ja Liu: n asettamat muistotekniikka avaavat laajan uuden mahdollisuuksien maailman, jotka ovat syviä, pelottavia, hämmästyttäviä ja kiireellisiä. "Meidän on aloitettava eilen keskustelu siitä, mitä aiomme tehdä, kun näin tapahtuu", Ramirez sanoo, "jotta olemme valmiita ja osaamme käsitellä sitä."