HIV-rokotteen kehittäminen on ollut hämmentävä haaste, joka on useimmiten johtanut epäonnistumiseen, mutta nyt tutkijat ovat löytäneet avaintekijät, joiden avulla jotkut ihmiset voivat luonnollisesti tukahduttaa HIV-viruksen - työ, joka voi johtaa parempiin rokotteisiin sekä tartunnan hoidossa että estämisessä. Tutkijoiden mielestä ne ovat löytäneet viruksen pinnalla tärkeät kohdat, joissa immuunijärjestelmä voi hyökätä onnistuneesti HIV: hen
Ragon-instituutin, Harvardin yliopiston ja Massachusetts Institute of Technologyn (MIT) yhteistyönä tekemä tutkimus esitellään uudessa Science- lehdessä julkaistussa tutkimuksessa . Se perustuu tutkimukseen kahdesta pienestä ihmisryhmästä, jotka luonnollisesti pystyvät hallitsemaan HIV: n leviämistä paljon paremmin kuin keskimääräinen potilas.
"Se, mikä vie lääkettä eteenpäin, on todella oppimista potilailta", sanoo Bruce Walker, Ragon-instituutin johtaja ja tutkimuksen vanhempi kirjoittaja. "Se näkee klinikalla jotain, joka ei sovi tavanomaiseen malliin, kuten joku, jolla menee todella hyvin HIV-tartunnasta huolimatta, mikä tunnistaa poikkeavat, jotka ovat viime kädessä niin tärkeitä selittämään koko sairausprosessia."
Yksi ryhmä, jota kutsutaan vireemisiksi kontrolleriksi, alle viisi prosenttia HIV-tartunnan saaneista kykenee pitämään viruksen veressä alle 2000 kopiota millilitrassa monien vuosien ajan, joskus vuosikymmenien ajan, käyttämättä antiretroviruslääkkeitä. ”Elite-ohjaimilla”, alle puolella prosentilla HIV-kantajista, on vielä voimakkaampi immuunikontrolli ja he pystyvät tukahduttamaan viruksen havaitsemistason alapuolelle (50 kopiota millilitraan verta) käyttämällä tavanomaista HIV-tartunnan testiä. (HIV leviää yleensä nopeasti, tartuttaen ja tappaen immuunijärjestelmän solut ja jättäen ihmisen yhä alttiimmaksi yleisille infektioille noin kymmenen vuoden kuluttua ilman antiretroviraalista hoitoa.) Ragon on tunnistanut noin 1800 valvojaa yli viidentoista vuoden aikana etsimään maailmanlaajuisesti.
Aikaisemmassa tutkimuksessa tunnistettiin erityiset ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA) -mallit - geneettisesti perustuvat markkerit solujen pinnalla, jotka säätelevät immuunijärjestelmää -, jotka liittyivät lisääntyneeseen suojaukseen HIV: llä. Mutta nämä HLA-merkinnät selittivät vain noin 20 prosenttia kokonaisvaikutuksesta, ja vaikka tietyn HLA: n omistuminen lisäsi todennäköisyyttä, että henkilö pystyisi hallitsemaan virusta, se ei auttanut lainkaan noin kolmannessa potilaista. Joku muu piti olla mukana HIV-viruksen tukahduttamisessa.
Uudessa tutkimuksessa tutkittiin itse HIV: n rakennetta määrittelemällä viruksen erityiset osat, joihin immuunijärjestelmä kohdistuu, jotta voitaisiin selittää kuinka jotkut ihmiset vastustavat HIV: n leviämistä
HIV kokoontuu tartunnan saaneen makrofagin (erään tyyppisten valkosolujen) pinnalle. HIV-virionit on merkitty vihreällä fluoresoivalla leimalla ja tarkasteltu sitten fluoresoivalla mikroskoopilla. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) CC BY 2.5: n kautta) Ragon-tutkimusryhmä käytti proteiinitietopankkia, joka on proteiinimolekyylien kolmiulotteisten rakenteiden tietokanta, saadakseen tietoa 12: sta 15: stä HIV: n muodostavasta proteiinista. Matemaattisella mallinnuksella tunnistettiin solmut, joissa eniten proteiineja oli linkitetty toisiinsa. muodostavat viruksen. Näiden fyysisten vaiheiden monimutkaisuus tarkoitti, että kaikilla näiden solmujen linkkien muutoksilla olisi merkittävimmät vaikutukset viruksen toimintaan. HIV voi mutatoitua muissa kohdissa estääkseen immuunijärjestelmän hyökkäyksen vaikuttamatta vakavasti viruksen toimintaan - mutta ei näissä avainsolmuissa.
Sitten tutkimusryhmä tarkasteli sitä, missä CD8 T-solut, immuunijärjestelmän keskeinen osa, kohdentavat HIV: tä. Osoittautuu, että useimpien ihmisten CD8 T-solut ottavat satunnaisia kuvia HIV: n kohdalla, lyömällä usein viruksen osia, jotka voivat helposti mutatoitua estääkseen hyökkäys.
Mutta vireemisten ja eliittikontrollerien CD8 T-solut keskittävät hyökkäyksensä linkitettyihin solmuihin, joissa virus kykenee vähiten mutaatioon tylsäämään hyökkäyksen. Solmut sijoittamalla niiden proteiiniyhteyksien ja immuunijärjestelmän kohteena olevien virusten spesifisten solujen perusteella tuottivat verkon pistemäärän. Mitä korkeampi verkkopistemäärä, sitä onnistuneemmin CD8-T-solut olivat HIV-tartunnan kontrolloinnissa - HLA-rakenteella ei tuntunut olevan merkitystä.
Laboratoriossa tutkijat loivat HIV-versioita, jotka olivat mutatoituneet näihin avainsolmuihin, ja yrittivät tartuttaa solulinjoja, samalla tavalla kuin virus leviäisi luonnollisesti potilaan läpi. Mutta mutaatiot heikensivät merkittävästi viruksen kykyä tartuttaa soluja ja replikoitua.
"Uskomme, että näillä havainnoilla voi olla merkittäviä vaikutuksia T-solirokotteiden kehittämiseen", sanoo Gaurav Gaiha, paperin johtava kirjoittaja. Rokotteen kehittäminen on kiistanalainen kohta HIV-tutkijoiden keskuudessa, koska suurin osa HIV-rokotetutkimuksista keskittyy tällä hetkellä vasta-aineisiin, toiseen immuunijärjestelmän pääosaan, eikä T-soluihin immuunijärjestelmän suojaamiseksi tartuntoja vastaan.
Jos tämä lähestymistapa todellakin on luonut paremman kartan siitä, mihin tavoitteisiin HIV-tartunta kohdistuu, se on silti vain ensimmäinen askel, vaikkakin ratkaiseva. Seuraavaksi etsitään tapa luoda ja toimittaa oikeat CD8 T-solut näihin kohteisiin. Mutta tiede voisi seurata nopeaa edistystä CAR-T-soluterapian kehittämisessä syövän torjumiseksi.
Ragon-ryhmä on jo ilmoittanut työskentelevänsä näiden periaatteiden pohjalta rokotteen kehittämisessä, jota käytetään ensin hoitotapana ennaltaehkäisyn sijasta. ”Jos säädät immuunijärjestelmää HIV-tartunnassa, voit katsoa heti ja nähdä, onko se vähentänyt viruskuormitusta. Se on immuunijärjestelmän reaaliaikainen seuraaja ”, Walker sanoo. "Sitten kun saamme nämä vastaukset, lopetamme hoidon ja katsomme, pystyvätkö he hallitsemaan [virusta], ja meidän pitäisi tietää tämä nopeasti."
Gaiha uskoo, että tämä verkkoanalyysimenetelmä toimii myös yhtä hyvin muiden taudinaiheuttajien kanssa, tunnistaen tärkeät kohdat terapioiden ja rokotteiden kohdentamiseksi.
Uusi tutkimus on ”merkittävä edistysaskel”, sanoo Steven Deeks, johtava HIV-tutkija Kalifornian yliopistossa San Franciscossa (UCSF), joka ei osallistunut tähän tutkimukseen. "On ollut satoja tarinoita siitä, kuinka HIV-tarkastajat tekevät sen, mitä he tekevät, mutta vain harvat niistä ovat johtaneet niin sanottuihin toimiin, joita sanomme, käytämme näitä tietoja klinikalla."
Jos hoitoja voidaan kehittää kohdistamaan HIV-viruksen oikeat osat, kuten vireemiset ja eliittikontrollerien elimet tekevät luonnostaan, pitkän aikavälin tavoite virusrokotteen kehittämiseksi saattaa olla mahdollista. "Nyt meillä on terapia, jota voimme käyttää", Deeks sanoo.
