Vuonna 2009 farmasian jättiläinen GlaxoSmithKline julkaisi antiviraalitutkimuksessa artikkelin, joka kuvaa lupaavaa uutta lääkettä, jonka tutkijat olivat tutkineet. Lääke, nimeltään GSK983, oli laaja-alainen viruslääke - lääke, joka pystyi torjumaan erilaisia viruksia - joka näytti olevan tehokas HPV: tä, mononukleoosia ja muuta vastaan. Artikkelissa kuvailtiin yhdisteen synteesiä ja vaikutuksia ja jatkettiin siihen johtopäätökseen, että se oikeutti lisätutkimusta. Mutta omituisen mukaan tutkimuksen mukaan tutkijoilla ei ollut juurikaan aavistustakaan kuinka yhdiste toimi.
Farmasian jättiläinen pani paljon resursseja lääkkeeseen; vastaava artikkeli osoittaa synteesin kilogramma-asteikolla, ja suoritettiin joitain eläinkokeita. Sitten yritys lopetti hiljaa kokeilunsa. GSK983 oli hylätty.
Vuosia kului, mutta lääkettä ei unohdettu. Kun uusia artikkeleita ei julkaistu, ryhmä tutkijoita Stanfordissa päätti puuttua ongelmaan itse. "Oli mielenkiintoista, että siellä oli hyvä antiviraalinen lääke, jonka teollisuus oli jättänyt yksin, luultavasti siksi, että he eivät pystyneet selittämään tämän lääkkeen vaikutustapaa", sanoo Jan Carette, joka johtaa virologian laboratoriota Stanfordin lääketieteellisessä koulussa. Carette teki yhteistyötä genetiikan ja kemian osastojen kollegoiden kanssa tutkimuksessa, joka julkaistiin Nature Chemical Biology -sivustolla maaliskuussa. Tutkimuksessa tutkittiin GSK983: n mekanismia ja käsiteltiin joitain sen ongelmista.
Useiden uusien tekniikoiden ansiosta GSK983: lla voi olla tulevaisuus loppujen lopuksi - sellainen, joka voi auttaa lääkäreitä torjumaan esiintyviä tauteja kuten Zika ilman, että heidän tarvitsee käydä läpi niin paljon FDA: n byrokratiaa. Mutta GSK983 on vain yksi lääke, jota voidaan soveltaa vain tietyntyyppisiin viruksiin. Se voi olla hienoa, tai se voi olla vain yksi rivillä yhdisteitä etsiessäsi laajavaikutteisia viruslääkkeitä - ja tässä tutkimuksessa esitelty kaksoisgeneettisen seulonnan ohjelma voisi olla tehokas työkalu, joka nopeuttaa koko prosessia.
Jos sinulla on bakteeri-infektio, mene lääkärille, joka määrää antibiootin. Jotkut ovat tehokkaampia kuin toiset, ja toiset sopivat paremmin tiettyihin infektioihin, mutta yleensä, jos heität antibioottia bakteeriin, se poistaa infektion. Ei niin viruksilla, joista suurin osa vaatii omia kohdennettuja lääkkeitä tai rokotteita. Tällaisten hoitomuotojen kehittämisprosessi voi kestää vähintään kymmenen vuotta, jolloin virus on usein kehittynyt ja muuttunut.
Siksi laajavaikutteinen viruslääke voi olla niin voimakas. Yhden lääkkeen (tai pienen määrän lääkkeiden) käyttökelpoisuus esiintyvissä epidemioissa, kuten Zika, samoin kuin harvinaiset sairaudet, jotka eivät kiinnitä tarpeeksi huomiota tiettyjen lääkkeiden suosimiseen, olisi erittäin tärkeää sekä lääkeyhtiöille että kansanterveysjärjestöille, nopeuttaa maailmanlaajuista epidemian vastausta ja pelastaa ihmishenkiä.
Mutta tyypillisesti viruksenvastainen kehitys on tuskallisen hidas prosessi. Toisin kuin bakteerit, jotka ovat alttiita yleisille antibiooteille, on haaste tehdä yhdisteitä, jotka kohdistuvat useisiin viruksiin, koska virusten replikaatiotavat ovat niin erilaisia ja koska ne ovat aktiivisia isäntäsoluissa, selittää virologian professori Johan Nyets. Leuvenin yliopisto, Belgia, joka on puolustanut laaja-alaista tutkimusta vuosikymmenien ajan.
Lääkekehityksen vauhti voi olla avain taudinpurkauksen laajuuden minimoimiseksi. ”Jos syntyy uusi taudinaiheuttaja, kuten Zikan tapauksessa, ja sinun on aloitettava lääkkeiden kehittäminen silloin, kun tämä uusi taudinaiheuttaja ilmaantuu, olet liian myöhässä, koska kestää keskimäärin 8-10 vuotta, ennen kuin sinulla on yhdiste kehitetty laboratoriossa kliiniseen käyttöön ”, Nyets sanoo. Kun kongressi keskustelee siitä, kuinka (ja kuinka paljon) Zikan tutkimusta rahoitetaan, jäämme kauemmaksi ja kauemmaksi.
GSK983 kohdistaa luokkaan viruksia, jotka kaappaavat isäntäsolun RNA: ta ja käyttävät tätä replikaatiomekanismia lisää virusten määrää. Tämän prosessin häiritseminen (tekniikka, jota kutsutaan isäntäkohdistukseksi) on yksi tapa torjua infektiota, mutta koska entsyymit, joita virus käyttää isäntäsolun kaappaamiseen, ovat tärkeitä isäntälle itselleen, haittavaikutuksiin sisältyy usein niiden hyvin solujen tappaminen tai tainnuttaminen, joita me " yrität suojella.
Stanfordin miehistö epäili, että tämä saattoi pidättää GSK983: ta. Alkuperäisessä julkaisussa kirjoittajat mainitsivat, että isäntäsolut kuolivat joskus tai lakkaavat lisääntymästä, kun lääke annettiin. "Haasteena on erottaa virusten vastaiset ja kasvua estävät vaikutukset", kirjoittajat kirjoittivat. GlaxoSmithKline on vahvistanut, että lääke ei koskaan edennyt ihmisten tutkimuksiin toksisuuden vuoksi.
"Meillä ei todellakaan ole aavistustakaan siitä, mitkä GSK: n suunnitelmat tälle lääkkeelle olivat, mitkä ovat heidän todelliset havaintonsa sisäisesti", sanoo apulaisprofessori Michael Bassik, jonka laboratorio suoritti geeniseuloja Stanfordin tutkimusta varten. Bassikin piti löytää tarkalleen mitä geenejä lääke kohdisti, jotta he voisivat selvittää, mikä tappoi solut. Tätä varten hän käytti täysin uutta tekniikkaa - tai oikeastaan kahta tekniikkaa samanaikaisesti: CRISPR- ja RNA-häiriöitä.
CRISPR on uusin geeninmuokkaustekniikka, joka käyttää proteiinia silmukointiin tai tässä tapauksessa geenitietojen leikkaamiseen. Se ei ole aivan niin yksinkertaista kuin kytkimen vaihtaminen, mutta prosessi sammuttaa geenit tehokkaasti yksi kerrallaan nähdäkseen, mikä muuttaa lääkkeen käyttäytymistä.
RNA-interferenssi puolestaan tuo mukanaan palan RNA-dataa, joka transkription aikana estää geenitoiminnan sen sijaan, että sulkee sen kokonaan pois. Koska tämä muuttaa geenien toimintaa eikä tuhoa niitä, he ylläpitävät joitain toimistaan. Siten tekniikka tuottaa tietoja olennaisista geeneistä, jotka, jos ne kaapattaisiin kokonaan, tappaisivat solun.
Jokainen tekniikka löytää erilaisen geenijoukon; vertaamalla niitä Stanford-joukkue pystyi eristämään todennäköiset kohteet - ts. geenit (ja niiden tuottamat entsyymit), joihin lääke vaikuttaa.
"Tämän artikkelin tarkoitus on sanoa, että saat tekemällä nämä kaksi strategiaa samanaikaisesti paljon kattavamman kuvan järjestelmän biologiasta, ja tässä tapauksessa biologiasta, jolla tämä tietty lääke toimii", sanoo Bassik.
Se, mitä se osoitti, oli tämä: GSK983 toimii interferonina - se estää DHODH-nimisen entsyymin, jota käytetään replikaatiossa. (Tämä oli itse asiassa myös GlaxoSmithKline: n arvaus.) Ilman kyseistä entsyymiä RNA-pohjainen virus eikä DNA-pohjainen solu eivät voi replikoitua. Tämä näkemys antaa tutkijoille paremman käsityksen siitä, kuinka yhdistelmää voidaan hyödyntää torjumaan tällaisia viruksia tappamatta soluja, joita he yrittävät pelastaa.
Tämä jättää edelleen myrkyllisyysongelman. Mutta tietäessään, mikä entsyymi oli estetty, Stanfordin joukkue pystyi palauttamaan vain DNA: n replikaation lisäämällä yhdistettä nimeltään deoksisytidiini, kääntäen siten myrkyllisyyden, mutta ei viruksenvastaisen aktiivisuuden. He osoittivat sen tehokkuuden dengueilla, Carette sanoo, ja seuraaviin vaiheisiin sisältyy sen testaaminen Zikalla.
Tätä testattiin vain in vitro tutkimuksessa, huomauttaa Bassik, ja in vivo -testejä on meneillään. Se ehdottaa GSK983: n tulevaisuuden potentiaalia, mutta ehkä vielä tärkeämpää, se osoittaa, että kaksois CRISPR / RNA-seula voisi olla hyödyllinen yhtä merkittävää lääkitystutkimuksen kompastuksia vastaan. "Sinulla on sarja molekyylejä, et tiedä mikä niiden kohde on", Bassik sanoo. "[Jos] voimme tulla mukaan tähän tekniikkaan ja tunnistaa todellisen kohteen, sen pitäisi todella helpottaa näiden lääkkeiden kehittämistä."
GlaxoSmithKline puolestaan kuuntelee. "Uusi kiinnostus on motivoinut meitä pohtimaan uudelleen, kuinka voimme julkaista nämä tiedot ja asettaa tiedot tiedeyhteisön saataville", kertoo tiedottaja Kathleen Cuca.
