Tieteellisen saavutuksen historiassa on hetkiä, jotka viittaavat aikakauden loppuun ja todellisuuden uuden vaiheen alkuun ihmiskunnalle.
Näiden käännepisteiden merkitys on joskus helposti ilmeinen. NASA-astronautin Neil Armstrongin ensimmäinen askel kuun pintaan 20. heinäkuuta 1969 merkitsi uutta tilaa avaruusmatkailulle. Muut edistysaskeleet vievät useita vuosia, ennen kuin historiallinen merkitys ilmenee, ja vaikutus tuntuu vuosikymmenien ajan. Näin tapahtui 1500-luvun koneistetun kellon kehittämisessä ja puhelimen keksinnössä vuonna 1876.
Yritykset päästä eroon syöpätaakasta juontavat juurensa vuoteen 1600 eKr., Kun tauti tunnistettiin ensimmäisen kerran. Mutta ajatus potilaan oman immuunijärjestelmän käytöstä aggressiivisten syöpien poistamiseksi on tuoreempi. Nobel-palkinnon saaja Paul Ehrlich postulei ensin, että immuunijärjestelmä saattaa hallita kasvaimia yli 120 vuotta sitten. Sittemmin tutkijat ovat yrittäneet vahvistaa immuunijärjestelmää tuhoamaan syövät.
Tällä viikolla James P. Allison ja Tasuku Honjo saivat vuoden 2018 fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinnon löytöistä, jotka ovat johtaneet uusiin lääkkeisiin, jotka aktivoivat immuunijärjestelmää ja ajavat sitä taistelemaan syöpään. Nämä hoitomenetelmät voivat voittaa jopa tappavimmat pahanlaatuiset kasvaimet.
Allison ja Honjo ovat mullistaneet ymmärrystämme siitä, kuinka immuunijärjestelmä tunnistaa kasvainsolut, ja ovat luoneet paradigman muutoksen kliinisessä onkologiassa, joka todennäköisesti muuttaa tapaa, jolla hoitamme syöpää lähitulevaisuudessa.
Vakioaseet syövän torjumiseksi
Tähän päivään mennessä parhaat välineemme aggressiivisten syöpien hoitamiseksi, jotka ovat levinneet parantavan kirurgian alueen ulkopuolelle, ovat säteilyhoito ja systeemiset kemoterapia-aineet.
Suurimmaksi osaksi nämä hoidot tappavat nopeasti jakautuvat kasvainsolut vahingoittamalla niiden DNA: ta tai häiritsemällä muita välttämättömiä soluprosesseja. Tämä on johtanut suurimpaan osaan saavutettuihin merkittäviin hoitomenetelmiin pitkäaikaisen eloonjäämisen suhteen potilailla, joilla on edennyt syöpä.
Uskon, että pian syövän immunoterapia on yhtä suuri tai kilpaileva sädehoidon ja kemoterapian vaikutuksista potilaille, joilla on diagnosoitu syöpä.
Allisonin ja Honjon löytöjen merkityksen ymmärtämiseksi on arvostettava, että tutkijat ovat viime vuosisadan ajan yrittäneet kerätä voimakasta immuunivastetta kasvainsoluja vastaan. Ennen Allisonin ja Honjon työtä tutkijat uskoivat, että aggressiiviset syövät kasvoivat tarkistamatta, koska immuunivaste oli liian heikko. Konsensus oli, että jos voitaisiin stimuloida immuunijärjestelmää, se reagoisi ja tuhoaisi invasiiviset kasvainsolut.
Immuunijärjestelmät
Allison ja Honjo tekivät kuitenkin kriittisen harppauksen, kun he karakterisoivat kahta erittäin tärkeää ja tehokasta reittiä, joita kutsutaan ”immuunijärjestelmäpisteiksi”, jotka voivat sulkea immuunivasteen. Nämä reitit estävät T-soluja - valkosoluja, joiden velvollisuutena on tuhota virustartunnan saaneet solut ja kasvainsolut - ja estävät niitä "näkemästä" ja hyökkäämästä kasvaimelle.
Allison ja Honjo tunnistivat ja karakterisoivat kaksi erilaista proteiinia, vastaavasti nimeltään CTLA-4 ja PD-1, jotka istuvat T-solujen pinnalla. Kun nämä proteiinit ovat vuorovaikutuksessa kasvainsolujen tai muiden immuunisolujen vastaavien proteiinien kanssa - avain sopii lukkoon -, T-solut putoavat ”lepotilaan” eivätkä hyökkää kasvainta vastaan.
Monilla syöpäpotilailla nämä CTLA-4- ja PD-1-reitit sulkevat kasvaimen vastaisen immuunijärjestelmän. Ilman immuunivalvontaa kasvaimet kasvavat ja leviävät. Tämä tarkoitti, että varhaiset yritykset immuunijärjestelmän aktivoimiseksi olivat kuin yrittäisimme ajaa autoa jarrupoljimen ollessa painettuna lattiaan. Riippumatta siitä, kuinka yritimme tai astuimme kaasun päälle, jarrut estävät edistymisen.
Mutta Allisonin ja Honjon tutkimus johti uuden tyyppisten lääkkeiden kehittämiseen: monoklonaaliset vasta-aineet, jotka estävät CTLA-4: n ja PD-1: n hallitsemat säätelyreitit. Nämä lääkkeet, joita kutsutaan immuunitarkistuspisteen estäjiksi, sitoutuvat periaatteessa CTLA-4- ja PD-1-proteiineihin ja estävät niitä sammuttamasta T-soluja. Nämä uudet vasta-ainelääkkeet ovat johtaneet dramaattisiin kasvaimen regressioihin. Tulokset ovat niin vaikuttavia, että FDA on hyväksynyt niiden käytön monien edistyneiden syöpien, kuten metastaattisen melanooman, keuhkosyövän, munuaissyövän, virtsarakon syövän, pään ja kaulan syöpien ja muiden kasvainten hoidossa.
Vasta-aineita, jotka estävät PD-1: n ja CTLA-4: n, kutsutaan immuunitarkistuspisteen estäjiksi, käytetään syövän immunoterapiassa tuumorisolujen ja muiden säätelevien solujen signaalien estämiseksi. Tämä aktivoi immuunijärjestelmää ja johtaa T-solujen määrän kasvuun, joka sitten tappaa kasvainsolut. (Lan Hoang-Minh, tohtori, Floridan yliopiston aivokasvainten immunoterapiaohjelma, CC BY-SA) Uusi tarkistuspisteen estäjälääkkeiden arsenaali
Syövän immunoterapian ympäröivä jännitys johtuu pienessä osassa siitä, että nämä uudet lääkkeet mullistavat kuinka hoitamme kehittyneitä pahanlaatuisia kasvaimia, joissa kemoterapia, leikkaus ja säteily ovat epäonnistuneet. Lisäksi syöpäimmuuniterapiasta on tullut jo edullinen ensisijainen hoitomuoto tietyissä metastastisen melanooman tapauksissa, ihosyövän hienoimmassa muodossa. Sitä arvioidaan parhaillaan ensisijaisena vaihtoehtona perinteiseen kemoterapiaan verrattuna muihin syöpiin.
CTLA-4 ja PD-1 edustavat vain kahta ensimmäistä hyvin karakterisoitua immuunijärjestelmän tarkistuspistettä laajentuneessa luettelossa kohteista, jotka on tunnistettu immuunisoluissa ja joiden uskotaan olevan tärkeitä T-solujen kasvaintaistelujen moduloinnissa.
On yli tusina immuunitarkistuspisteen estäjää, jotka ovat jo siirtyneet kliiniseen kehitykseen, ja on rajattomia mahdollisuuksia yhdistää nämä uudet estäjät sellaisiin, joiden on jo osoitettu parantavan kliinistä vastetta hoidetuilla potilailla.
Immuunijärjestelmän vapauttamisen riskit
Vaikka immuuniterapia on läpimurto, se ei ole ilman riskejä potilaalle. Immuunijärjestelmän jarrujen poistaminen voi aiheuttaa ei-toivottuja ja joissain tapauksissa tappavia seurauksia lääkkeillä hoidetuille potilaille. Immuunijärjestelmän tappamisvoimaa säädellään tiukasti normaalien solujen suojaamiseksi hyökkäyksiltä, jotka voivat vahingoittaa kriittisiä kudoksia. Jarrujen poistaminen immuunitarkistuspisteen estäjillä voi aiheuttaa vahingollisia tulehduksia iholla, suolistossa, sydämessä, keuhkoissa ja muissa elintärkeissä elimissä. Nämä riskit voivat kasvaa, kun näitä voimakkaita estäjiä yhdistetään. Ja immuunitarkistuspisteen estämisen pitkäaikaisia sivuvaikutuksia ei ymmärretä täysin.
Vaikka kliiniset vasteet näille hoidoille voivat olla dramaattisia, pitkäaikainen tuumorin taantuminen saavutetaan vain vähemmässä osassa hoidettuja potilaita (yleensä alle 20 - 30 prosenttia kasvaintyypistä riippuen). Myös PD-1: n ja CTLA-4: n tarkistuspisteen estäjien käyttö ei ole osoittautunut tehokkaaksi kaikkia kasvaintyyppejä vastaan. Omissa pahanlaatuisten aivokasvaimien tutkimuksissa kollegamme ja minä olemme yksilöineet ainutlaatuisia ominaisuuksia, jotka tekevät niistä immuuniterapian kestäviä, ja olemme alkaneet tunnistaa strategioita tämän hoitokestävyyden voittamiseksi.
Siten meillä on vielä paljon opittavaa ja paljon parantamisen varaa, jotta immunoterapian hyödyt voidaan maksimoida kaikille potilaille. Siitä huolimatta, olemme ehdottomasti siirtyneet kliinisen lääketieteen uudelle aikakaudelle onkologisten hoitojen nopeutuneen edistymisen kanssa.
Yli kolmella yksilöllä diagnosoidaan syöpä elämänsä aikana. Huolimatta jatkuvasta edistyksestämme syövän ehkäisyssä ja varhaisessa tunnistamisessa, merkittävä osa näistä henkilöistä on edennyt pitkälle edenneisiin sairauksiin. Jatkuvasti nopeaan kehitykseen perustuen Allisonin ja Honjon uraauurtaviin löytöihin, on yhä todennäköisempää, että potilaan oma immuunijärjestelmä osoittaa tehokkaimman strategian ja lopullisen suojan etenevää ja säälimätöntä pahanlaatuisuutta vastaan.
Tämä artikkeli on alun perin julkaistu keskustelussa.
Duane Mitchell, neurokirurgian professori, Floridan yliopisto
